激活Wnt 信号對新黴素誘發的耳蝸毛細胞損傷的保護作用

2016年3月10日，Nature Publish Group旗下雜志Cell Death & Disease (IF=5.11) 發表了我院“發育與疾病相關基因”教育部重點實驗室齊潔玉，張莎莎，柴人傑等的研究工作：“Wnt activation protects against neomycin-induced hair cell damage in the mouse cochlea”, 複旦大學李華偉教授和柴人傑教授為該文章的共同通訊作者。

耳聾是一種常見的耳疾，内耳毛細胞的不可逆損傷是造成感音神經性聾的核心原因，而臨床上常用的氨基糖苷類抗生素是造成毛細胞損傷的一個主要原因。因此如何減少氨基糖苷類抗生素導緻的耳蝸毛細胞損傷，從而保護患者的聽力一直是聽覺領域研究的重點。

之前的研究表明，Wnt/β-catenin信号通路在毛細胞發育和再生中發揮重要作用，但Wnt/β-catenin信号在保護毛細胞方面的作用之前完全沒有報道。本研究利用敲除或過表達毛細胞中經典Wnt 信号中介物β-catenin 的轉基因小鼠首次發現了Wnt/β-catenin信号對新黴素誘發的耳蝸毛細胞損傷具有保護作用。我們首先發現毛細胞中β-catenin的缺失使它們更容易受到新黴素損傷；之後，我們發現β-catenin的缺失使新黴素損傷誘發的毛細胞凋亡因子Caspase介導的凋亡增加，而β-catenin 過表達能夠抑制Caspase介導的凋亡發生。最後，我們證明了β-catenin 的缺失會導緻與抗氧化物酶有關的Foxo3 轉錄因子和Bim 的表達量增加；因此在新黴素給藥後活性氧水平的升高是毛細胞對氨基糖苷類藥物敏感性增加的原因。相反，β-catenin的過表達會導緻Foxo3和Bim 表達量減少、活性氧水平的降低。這就表明激活Wnt/β-catenin 對新黴素損傷誘發的毛細胞缺失具有保護作用。因此，這可以作為防止毛細胞死亡的一個新的藥物靶點，這就為在臨床上保護毛細胞提供了新的治療途徑。