2021年2月22日，bet356在线官方网站柴人傑教授課題組李異媛副研究員聯合浙江大學靳津教授實驗室在Journal of Experimental Medicine (JEM)發表題為" Single-nucleotide methylation specifically represses type I interferon in antiviral innate immunity"的研究論文，揭示了DNA甲基化在調節抗病毒先天免疫中的重要作用和分子機制。
随着H1N1、脊髓灰質炎、埃博拉、寨卡和COVID-19的爆發，病毒引起的感染越來越受到人們關注。另外，季節性流感在世界範圍内引起嚴重的發病率和死亡率，并造成巨大的經濟損失。因此，闡明抗病毒感染的分子機制十分重要。
近年來，研究發現DNA甲基化參與幹擾素的調控。斑馬魚中Uhrf1或者Dnmt1的突變，導緻I類反轉錄轉座子的誘導表達和細胞質DNA病毒感受器激活，進而通過Sting信号通路促使幹擾素表達增加。TET3通過招募組蛋白去乙酰化酶1（HDAC1）和轉錄共抑制因子（SIN3A）到Ifnb1的啟動子區，抑制I型IFN的轉錄，這個過程不依賴于DNA去甲基化。另外，DNA甲基化抑制劑5-氮胞苷（5-azacytidine，AZA）通過DNA去甲基化上調内源性逆轉錄病毒的轉錄，進而通過RNA感受器介導的信号通路促進幹擾素IFN-b的分泌。但是與AZA處理導緻的去甲基化不同，内源性去甲基化腫瘤中内源性逆轉錄病毒表達與免疫活性标志物的表達并不是正相關，而是負相關，這說明IFN-a/b信号的失活擦除了由于基因組去甲基化引起的内源性逆轉錄病毒表達的免疫刺激作用。因此探索表觀遺傳療法的不同作用機制具有重要的潛在價值。
該研究發現，髓系細胞中Uhrf1的缺失可顯著上調Ifnb的表達，增強對病毒感染的抵抗能力。通過全基因組亞硫酸氫鹽測序(WGBS)，該課題組發現Ifnb啟動子區域的一個單核苷酸甲基化位點幹擾了IRF3的招募。随後該課題組使用該位點特異性突變敲入小鼠和區域特異性去甲基化工具确認了該甲基化位點在調節Ifnb表達和抗病毒反應中起關鍵作用。這些發現為DNA甲基化在先天性抗病毒免疫反應中的調控提供了重要信息。
該工作揭示了調控IFN-I誘導表達的獨特機制，并通過靶向抗病毒先天免疫中的DNA甲基化建立了一個重要的治療工具。
本課題高正君博士和博士研究生李文平為共同一作，李異媛副研究員和靳津教授為本文的共同通訊作者。該項研究獲得了國家重點研發項目，中國優秀青年科學家基金，浙江省自然科學基金，中國國家自然科學基金和浙江省的關鍵研究和發展項目的資助。
原文鍊接：https://rupress.org/jem/article-abstract/218/3/e20201798/211817/Single-nucleotide-methylation-specifically?redirectedFrom=fulltext
