2021年4月20日，生命科學領域著名期刊Cell Reports在線發表了題為“Generation of mature and functional hair cells by co-expression of Gfi1, Pou4f3, and Atoh1 in the postnatal mouse cochlea”的論文。此研究發現Gfi1與Pou4f3聯合調控能夠提高Atoh1誘導支持細胞轉分化為毛細胞的效率，同時促進新生毛細胞的亞型分化和電生理功能成熟。這是感音神經性聾生物學防治技術的重要進展，在激活耳蝸毛細胞再生促進聽覺功能修複的道路上再下一城。
圖一 文章首頁
随着人口的老齡化、現代工業化進程帶來的噪音污染等危險因素的加劇，感音神經性聾的患病率呈顯著上升的趨勢，2019年WHO的統計數據顯示全球聽力障礙的人數為4.66億，占全球人口的5%以上。感音神經性聾不僅給病人及其家庭帶來生理上和心理上的痛苦，而且給社會和經濟發展造成嚴重影響。盡管遺傳、耳毒性藥物、感染、環境及老化等因素導緻感音神經性聾的途徑不同，但耳蝸感覺毛細胞損傷和（或）丢失是感音神經性聾的根本緻病原因。哺乳動物耳蝸毛細胞不能自發再生，激活耳蝸毛細胞再生從而促進聽覺功能修複是治療感音神經性聾的理想途徑。
此前的研究表明，轉錄因子Atoh1是毛細胞發育分化調控的關鍵因子，在耳蝸支持細胞中上調Atoh1表達水平能夠促進支持細胞向毛細胞的轉化，但新生毛細胞呈現出幼稚毛細胞的特征，并且不能長期存活。要想達到聽力修複，耳蝸新生毛細胞必須終末分化為内毛細胞和外毛細胞并且功能成熟。為了實現毛細胞的功能性再生，複旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院研究團隊篩選了内耳發育過程中對毛細胞成熟有關鍵作用的基因，發現Gfi1和Pou4f3基因對毛細胞的成熟和存活非常重要，提出科學假設：聯合調控Gfi1、Pou4f3能夠增強Atoh1誘導毛細胞分化的效率和促使新生毛細胞走向成熟。團隊構建了同時高表達Atoh1、Pou4f3和Gfi1（簡稱GPA）的轉基因小鼠，結合Fgrf3iCreER和Lgr5iCreER 轉基因小鼠品系，使用Cre-loxp系統誘導GPA在不同的支持細胞中高表達。研究發現與單上調Atoh1組相比，GPA組的新生毛細胞的數量大幅度顯著增加，說明Gfi1和Pou4f3共表達提高了Atoh1誘導支持細胞轉分化的效率。GPA誘導産生的新生毛細胞能夠表達耳蝸内毛細胞标志物vGlut3和外毛細胞标志物Prestin，提示GPA誘導的新生毛細胞更加成熟。進一步，團隊發現新生毛細胞的機械電轉導通道功能正常，并具有纖毛和神經突觸。接下來，團隊用膜片鉗記錄分析新生毛細胞的電生理學特征，發現新生内毛細胞和固有内毛細胞在發育過程中的電生理特征非常相似，新生毛細胞的鉀通道、鈣通道都具有功能，能夠釋放突觸囊泡，提示GPA過表達促進了新生毛細胞的突觸發育和功能成熟。
圖二 聯合調控Gfi1、Pou4f3和Atoh1促進新生毛細胞功能成熟
本研究由複旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院李華偉教授、李文妍副主任醫師和bet356在线官方网站柴人傑教授共同指導完成，陳岩副研究員、顧于燕博士和李益歌博士為論文的共同第一作者，李耕林教授指導完成電生理研究工作。該團隊長期緻力于内耳發育、内耳幹細胞和毛細胞再生研究，深耕不辍，其系列研究成果為感音神經性聾的臨床防治提供了堅實的理論基礎和實驗依據。
