螺旋神經節神經元(spiral ganglion neuron, SGN)是聽覺系統的初級傳入神經元，它将由毛細胞傳來的聲音信息傳遞到腦幹的耳蝸核産生聽覺。廣譜抗癌藥物順鉑具有耳毒性，可損害SGN導緻感音神經性聽力損失，目前尚無預防和治療方法。在聽覺系統中，自噬被證明對耳蝸的發育和聽力維護發揮重要作用，特别是在SGN發育中起關鍵作用。然而，關于自噬在順鉑誘導的SGN損傷中的作用及其潛在分子調控機制尚不清楚。
2021年4月12日，山東大學附屬山東省耳鼻喉醫院王海波教授、韓月臣教授與bet356在线官方网站柴人傑教授合作在Autophagy上發表文章“PRDX1 activates autophagy via the PTEN-AKT signaling pathway to protect against cisplatin-induced spiral ganglion neuron damage”，該研究揭示了自噬對于順鉑造成的SGN損傷的保護作用，進一步闡明了PRDX1/PTEN/AKT級聯信号通路對SGN自噬調控的分子機制。
劉聞聞，徐磊等研究人員首先發現順鉑誘導了SGN自噬增加并激活了SGN自噬流，揭示自噬流的狀态對于自噬的功能和自噬相關疾病具有重要意義。随後研究人員在離體和活體的小鼠耳蝸SGN順鉑損傷模型中，分别增強或抑制SGN自噬，從正反兩方面證實自噬在順鉑損傷的SGN中起到了神經保護作用，而不是作為凋亡誘導因素加劇SGN死亡。使用抗氧化劑NAC通過挽救實驗證明了自噬可減少SGN中活性氧的積累，并減輕順鉑導緻的SGN氧化應激反應，從而介導其保護SGN和改善聽力的作用機制。
研究人員進一步提出并明确了抗氧化酶PRDX1對SGN自噬的促進作用：通過小分子藥物或腺相關病毒上調PRDX1可以增強SGN自噬，從而抑制了順鉑誘導的活性氧積累和SGN凋亡及丢失，而PRDX1敲除鼠SGN中自噬被抑制，加劇了順鉑導緻的SGN的損傷；有趣的是，研究者發現盡管PRDX1對順鉑損傷聽覺神經元發揮重要保護，但是它對順鉑耳毒性誘導的毛細胞的損傷卻無效。此外，本文研究證明FDA批準的人類臨床安全藥物ebselen（2-Cys-PRDX類似物）可以通過激活自噬保護SGN并改善順鉑損傷後的小鼠聽力，揭示其可能是一種潛在的治療耳毒性藥物引起的感音神經性耳聾的臨床藥物。最後研究人員确定了SGN中PRDX1作為上遊因子激活了PTEN/AKT信号通路，并且最終證明PRDX1通過上調PTEN/AKT信号通路，即PRDX1/PTEN/AKT級聯信号通路，可以有效激活順鉑損傷後SGN自噬，從而實現其保護聽神經元和修複聽力的作用。
綜上所述，研究者闡明了自噬可以對順鉑導緻的SGN損傷發揮保護作用并改善小鼠聽力，其作用機制與自噬降低SGN内活性氧水平有關，證實了PRDX1/PTEN/AKT級聯信号通路誘導自噬從而保護SGN免于順鉑損傷的分子機制。該研究為臨床上通過激活自噬及調控PRDX1/PTEN/AKT級聯信号通路治療耳毒性藥物導緻的感音神經性聾提供了理論依據和實驗基礎。
山東大學附屬山東省耳鼻喉醫院王海波教授、韓月臣教授，bet356在线官方网站柴人傑教授為該論文共同通訊作者，山東大學附屬山東省耳鼻喉醫院劉聞聞、徐磊為論文共同第一作者。該課題得到了中國科學院“器官重建與制造”A類戰略性先導科技專項、山東省泰山學者工程、國家自然科學基金面上項目等的資助。
