老年性聾又稱年齡相關性聽力損失（age-related hearing loss），是與年齡相關的聽力損失累積的病理生理變化。老年性聾的發病機制複雜,目前尚無特效的治療方法。許多研究表明，活性氧(reactive oxygen species, ROS)和線粒體結構功能異常是導緻老年性聾的重要原因[1]。活性氧的過度積累會對蛋白質和DNA等生物大分子造成損害，進而引發組織和器官的退化[2]。自噬可以通過清除受損線粒體、減少氧化應激反應來抑制ROS對細胞的毒性損傷。前期研究發現，内耳毛細胞可通過激活自噬通路有效的抑制氨基糖苷藥物引起的ROS上升，從而維持毛細胞在受到外界損傷時的功能和存活能力[3]。核轉錄因子FoxG1可通過對線粒體能量代謝及合成的調控，在細胞增殖和分化過程中發揮作用[4]。前期研究發現，FoxG1對成年小鼠毛細胞的存活至關重要[5]，此外，Foxg1表達的抑制還直接導緻了老化毛細胞對炎症易感性的增加[6]。因此，推測FoxG1與自噬通路之間存在聯系，進而影響了毛細胞的老化進程及存活能力。
2021年5月1日，bet356在线官方网站柴人傑團隊與華中科技大學附屬協和醫院孔維佳團隊合作在自噬領域的權威期刊Autophagy（5 year IF=11.966）發表題為FOXG1 promotes aging inner ear hair cell survival through activation of the autophagy pathway的研究論文，揭示了核轉錄因子FoxG1與自噬信号在老年性聾發生發展過程中的協同調控作用。這是在前期關于自噬及FoxG1的數個研究（分别發表在Autophagy， Redox Biology，Neuropharmacology）基礎上的新發現，詳細闡述了FoxG1在毛細胞老化過程中的作用及與自噬信号間的聯系。
賀祖宏等研究人員首先利用D-半乳糖構建了拟老化動物模型和細胞模型，發現在拟老化動物耳蝸及OC-1細胞中FoxG1的表達和自噬信号均出現下降，在體外實驗中發現下調FoxG1直接導緻細胞中自噬信号被抑制，細胞的ROS和凋亡水平也随之升高，說明FoxG1可直接通過對自噬通路的調控影響毛細胞老化進程。
另外，該研究還發現低濃度Aspirin刺激時毛細胞中FoxG1及自噬水平均出現上升，這說明低濃度Aspirin能通過激活FoxG1/自噬通路促進線粒體更新及維持細胞存活。但當抑制FoxG1表達時， Aspirin對毛細胞的保護作用則明顯減弱。
該研究證明在聽覺系統退行性變過程中，毛細胞可通過激活以FoxG1和自噬信号為主的内在保護機制，促進其在老化進程中的存活能力。該研究有助于老年性聾相關分子機制的闡明，同時也為老年性聾的臨床防治提供了新的靶點。
bet356在线官方网站生命科學技術學院柴人傑教授和華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院孔維佳教授為該文章共同通訊作者，柴人傑教授博士生賀祖宏，方巧軍為共同第一作者。
1.Someya, S. and T.A. Prolla, Mitochondrial oxidative damage and apoptosis in age-related hearing loss. Mechanisms of Ageing & Development, 2010. 131(7): p. 480-486.
2.Harman, D., Aging: a theory based on free radical and radiation chemistry. Journal of Gerontology, 1956. 11(3): p. 298.
3.He, Z., L. Guo, Y. Shu, Q. Fang, H. Zhou, Y. Liu, D. Liu, L. Lu, X. Zhang, X. Ding, D. Liu, M. Tang, W. Kong, S. Sha, H. Li, X. Gao, and R. Chai, Autophagy protects auditory hair cells against neomycin-induced damage. Autophagy, 2017. 13(11): p. 1884-1904.
4.Pancrazi, L., B.G. Di, L. Colombaioni, S.G. Della, G. Testa, F. Olimpico, A. Reyes, M. Zeviani, T. Pozzan, and M. Costa, Foxg1 localizes to mitochondria and coordinates cell differentiation and bioenergetics. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2015. 112(45): p. 13910-5.
5.He, Z., Q. Fang, H. Li, B. Shao, Y. Zhang, Y. Zhang, X. Han, R. Guo, C. Cheng, L. Guo, L. Shi, A. Li, C. Yu, W. Kong, C. Zhao, X. Gao, and R. Chai, The role of FOXG1 in the postnatal development and survival of mouse cochlear hair cells. Neuropharmacology, 2019. 144: p. 43-57.
6.He, Z.H., S.Y. Zou, M. Li, F.L. Liao, X. Wu, H.Y. Sun, X.Y. Zhao, Y.J. Hu, D. Li, X.X. Xu, S. Chen, Y. Sun, R.J. Chai, and W.J. Kong, The nuclear transcription factor FoxG1 affects the sensitivity of mimetic aging hair cells to inflammation by regulating autophagy pathways. Redox biology, 2020. 28: p. 101364.
