2023年11月，bet356在线官方网站柴人傑教授與王秋菊教授、陸玲教授、孫珊研究員合作在Advanced Science（IF=15.1）上在線發表題為“Pre-clinical efficacy and safety evaluation of AAV-OTOF in DFNB9 mouse model and non-human primate”的研究論文。在該項研究中，研究人員對AAV-OTOF基因替代治療藥品在小鼠和食蟹猴中進行了系統性研究，包括AAV載體策略，藥品藥效和藥品安全性等。該研究開發了适應于DFNB79聽力損失患者的基因治療策略，為臨床研究提供了完整、規範、系統的基礎研究數據資料。柴人傑教授、王秋菊教授、陸玲教授、孫珊研究員為本論文的共同通訊作者。柴人傑教授團隊的齊潔玉博士後、張李燕博士後、談方志副研究員為本論文的共同第一作者。論文鍊接：https://doi.org/10.1002/advs.202306201。
耳聾是一種常見的遺傳性疾病，分為綜合征性聾（syndromic hearing loss，SHL）和非綜合征性聾（Nonsyndromic hearing loss，NSHL）兩大類，發病率較高，每1000個新生兒當中就有1-3個被确診，終身攜帶，嚴重影響了患者的生活質量。遺傳在發病機制中起到了重要作用。OTOF基因的突變被報道為兒童先天非綜合征隐性遺傳聽覺神經病變譜系障礙（Auditory neuropathyspectrum disorder，ANSD)的主要原因。目前已有相關基因治療的報道，但沒有對OTOF基因替代治療藥品系統性研究。
在本研究中，研究人員利用腺相關病毒和毛細胞特異啟動子有效遞送外源轉基因到小鼠和食蟹猴内毛細胞，評估了基因治療藥品的藥效和安全性。他們利用DNA重組生成了一種新的OTOF雙載體表達策略，能夠穩定、持久地表達全長OTOF并恢複成年Otof點突變小鼠的聽力，最長持續至少150天，最佳可達到野生小鼠水平，且未見明顯全身的毒性反應，對聽覺、運動和記憶功能也無短期和長期的影響。研究人員進一步建立了通過圓窗膜遞送AAV進入食蟹猴耳蝸的對聽力無損的注射方法，并發現Anc80L65載體攜帶的由Myo15安全有效驅動外源轉基因在NHP毛細胞中的正确表達。此外，治療劑量的AAV藥品未見對NHP明顯的全身毒性反應。
圖1：OTOF基因治療策略的開發、有效性和安全性驗證示意圖
綜上，這項工作系統展示了OTOF基因治療的臨床前研究，利用OTOF突變緻聾小鼠模型，進行了OTOF雙載體基因切分位點、AAV血清型、啟動子的研究，完成了OTOF基因治療藥物的設計和優化，使之能夠穩定、持久地表達全長OTOF并恢複成年聽損小鼠的聽力至野生型水平；同時在小鼠和食蟹猴中評估了這一雙AAV策略不會引起明顯全身的毒性反應，對聽覺、運動和記憶功能也無短期和長期的影響。該研究為臨床上利用AAV介導的基因治療恢複DFNB9引起的耳聾提供了完備的臨床前研究資料。(生科院)
