2023年11月和2024年1月，bet356在线官方网站beat365体育官网平台柴人傑教授課題組聯合多家單位相繼在綜合性權威期刊《Advanced Science》（2篇）（IF=15.1）和醫學頂級期刊《Lancet》（IF=168.9）發表多篇關于先天性DFNB9耳聾基因治療基礎和臨床試驗研究結果。該系列研究全球首次公開發表了遺傳性耳聾基因治療的臨床研究結果，結果表明AAV載體介導的基因替代治療初步顯示是安全的，且能夠回複重度耳聾患者的聽力至正常水平。更重要的是，患者僅憑病毒注射耳即能夠聽到聲音并與他人互動。此概念性研究論文第一次證實了耳聾基因治療的可行性和安全性，對聽力基因治療領域具有重要參考價值和意義。這一系列的研究由bet356在线官方网站柴人傑教授，複旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院李華偉教授、舒易來教授、王武慶教授、孫珊教授，南京大學醫學院附屬鼓樓醫院高下教授、陸玲教授、錢曉雲教授，山東省第二人民醫院徐磊教授、中國人民解放軍總醫院王秋菊教授、哈佛大學醫學院耳鼻喉頭頸外科和馬薩諸塞眼耳科醫院Eaton-Peabody實驗室陳正一教授合作完成。
全球超過4.3億人患有聽力損失。全球每年有2600萬的先天性耳聾患者，其中60%與遺傳因素相關。OTOF基因突變導緻常染色體隐性遺傳性耳聾 9（DFNB9），導緻嚴重的聽力損失，影響患兒的聽力與語言能力。遺傳性耳聾的治療缺少有效藥物，大多以助聽器和人工耳蝸為主。基因治療的方案已在遺傳性疾病臨床研究領域取得重大突破，FDA已批準多項基因治療産品用于臨床治療，目前尚沒有聽力基因治療産品面市。bet356在线官方网站柴人傑教授團隊面向遺傳性耳聾治療的現實需要，開發了翔實的OTOF成藥策略，進行了充分完善的藥物安全性、有效性評估，并在此基礎上推動了OTOF基因治療藥物臨床試驗的開展，取得了重要進展，成功恢複多名全聾患兒聽力至正常水平。
2023年11月，bet356在线官方网站柴人傑教授課題組在Advanced Science上以《Preclinical Efficacy And Safety Evaluation of AAV-OTOF in DFNB9 Mouse Model And Nonhuman Primate》為題發表了AAV-OTOF基因替代治療藥品在小鼠和食蟹猴中進行的系統性研究成果，包括AAV載體策略，藥品藥效和藥品安全性。研究人員首先在小鼠和食蟹猴中進行了系統的AAV-OTOF基因替代治療藥品的臨床前研究，包括AAV-OTOF成藥策略，藥品藥效和藥品安全性。他們首先在Otof點突變成年小鼠上進行了OTOF-N和OTOF-C兩種AAV病毒拼接的藥效研究，包括雙AAV載體的比例、劑量與短期和長期藥效的關系，明确了這一基因治療策略能夠長期有效恢複Otof點突變成年鼠的聽力，且不引起正常成年小鼠的聽力功能，也不具有全身毒性，提示其良好的生物安全性。同時，建立了一種無聽力損傷的内耳AAV傳遞的手術方法，并驗證了AAV-OTOF在食蟹猴内毛細胞中的表達活性。同時，在非人靈長類動物（NHPs）中初步驗證了AAV-OTOF基因治療的安全性，為未來DFNB9患者的基因治療提供了AAV劑量和藥物傳遞途徑的重要數據（圖1）。
圖1. OTOF基因治療策略的開發、有效性和安全性驗證示意圖
為保證AAV-OTOF的安全性和有效性，研究人員同時即将用于臨床研究的符合GMP标準的AAV-OTOF病毒注射液在小鼠耳聾模型和食蟹猴上分别重複驗證了藥效和安全性，确定了臨床試驗的最佳注射劑量、體積和給藥途徑。基于臨床前實驗數據，柴人傑教授團隊聯合國内多家醫院進行了針對DFNB9的基因治療臨床試驗。患者在入組前經過了嚴格的篩選和聽力評估。此次共8名患者通過耳蝸圓窗注射了AAV-OTOF藥品，并在術後不同時間點進行了聽覺功能和藥物安全性評估。
2024年1月8日，柴人傑團隊在Advanced Science上以《AAV-Mediated Gene Therapy Restores Hearing in Patients with DFNB9 Deafness》為題全球首次公開發表了OTOF遺傳性耳聾基因治療的臨床研究結果。該研究報道了其中2例患者的治療結果。其中1例患者為5歲女孩。前期，其右側耳蝸已植入人工耳蝸，左耳未經任何治療。AAV-OTOF注射進入該患者的左側耳蝸。AAV-OTOF注射後1個月左右，Click ABR的阈值迅速降低至30 dB，與正常聽力的人相近。同時，患者在全頻段聽力恢複良好。主觀性純音聽力測試（PTA）結果顯示患者的聽力回複到正常水平。此外，接受AAV-OTOF治療的耳朵3個月後的聽力與人工耳蝸植入的耳朵相當。患者能夠在關閉人工耳蝸的情況下聽到聲音并做出反應，可以正确回答諸如“是什麼顔色”，“玩具的眼睛在哪裡”等問題（見論文補充材料中的視頻）。
圖2：5歲患者在接受基因治療後聽力回複至接近正常人的水平
2024年1月25日，醫學頂級期刊《LANCET》以《AAV1-hOTOF gene therapy for autosomal recessive deafness9: a single-arm trial》為題刊發了納入臨床試驗的另外6名患者的基因治療結果。其中5位受試者在接收治療後聽覺功能恢複，并且效果随着時間的增加而更明顯。其中低劑量組的第1例受試者，平均ABR阈值在4周時恢複至68 dB，13周恢複至53 dB，26周恢複至45 dB。在高劑量組中，第2例受試者，其聽力較術前相比，沒有改善；第3，4，5和6例受試者的聽力均有明顯恢複，平均ABR阈值在術後26周分别恢複至48 dB、38 dB、40 dB和55 dB，6位受試者均未出現劑量依賴毒性反應或嚴重不良事件。
圖3：AAV-hOTOF基因治療前後的6名受試者聽力結果
綜上所述，這一系統性的研究首次展示了OTOF基因治療的臨床前和臨床的研究結果：研究人員針對DFNB9這一遺傳性耳聾，開展了系統、全面的AAV-OTOF藥效及安全性評估，利用小鼠和食蟹猴模型，研究人員确定了OTOF基因治療藥物最佳注射劑量、體積和給藥途徑；随後完成了OTOF基因治療藥物在多例患者的臨床試驗，手術成功通過圓窗遞送AAV-OTOF藥品，患者在術後2-3個月聽力可以恢複到幾乎正常的水平。這一系統性的工作拓展和優化了目前OTOF相關的基因治療臨床應用，實現了DFNB9耳聾基因治療的臨床應用從零到一的突破，切實造福了耳聾患者。該研究也為進一步推動耳聾基因治療發展提供了有價值的研究經驗。DFNB9基因治療系列文章的刊發表明我國的耳聾基因治療已走在國際前列，處于國際領跑水平。(生科院)
